ویلیام برکین، دانشمند برجسته شرکت آمبرلا سرانجام موفق به کشف ویروس جی شد. او و آلبرت وسکر درتلاش بودند تا از شرکت آمبرلا جدا شده و فعالیت خود را به شکل مستقل از این شرکت پیگیری کنند. در همین راستا، برکین مایل بود تا ویروس کشف شده توسط خود را، به ارتش ایالات متحده بفروشد. اوزول ای اسپنسر از این ماجرا با خبر شد و کریستین هانری را مامور ضبط ویروس جی، برای شرکت آمبرلا انتخاب نمود. هانری نیز با فرستادن هانک به شهر راکون و آزمایشگاه زیرزمینی آمبرلا در این شهر، او را مامور بازپس گیری نمونه‌های ویروس جی قرار داد.هانک یک نظامی زبده بود. او و تیمش، پس از ورود به آزمایشگاه ویروس را طلب کردند اما پس از یک درگیری، مجبور به تیراندازی به ویلیام برکین شدند و نمونه‌های ویروس جی و تی را ضبط کردند. برکین یک نمونه از ویروس جی را که دراختیار داشت به خود تزریق کرد و در ادامهف با جهش‌های ژنتیکی گسترده‌ای مواجه شد. جهش‌هایی که ساختار او را دچار تغییرات گشترده‌ای نمود. او در پی انتقام از هانک و تیم او برامد و در جریان این کار، به صورت تصادفی، ویروس تی در فاضلاب آزمایشکاه و اندکی بعد در فاضلاب شهر راکون شیوع یافت. این رخداد سبب شد تا در مدت زمان بسیار کوتاهی، همه موجودات زنده و شهروندان شهر راکون، به زامبی تبدیل شوند و رفته رفته اندک شهروند سالمی بود که مورد گزش زامبی قرار نگرفته باشد. بدین ترتیب، شهر راکون دچار یک طغیان عمومی شد.
داستان بازی رزیدنت ایول ۲ در ۲۹ سپتامبر ۱۹۹۸، یعنی دو ماه و پنج روز پس از رویدادهای رزیدنت ایول ۱ می‌باشد. پس از طغیان شهر راکون و در این زمان دو شخصیت وارد ماجرا می‌شوند: پلیس تازه کاری به نام لیان اسکات کندی که اولین روزهای کارش را سپری می‌کند بی خبر وارد شهر شده و با یک زامبی نیمه جان روبرو می‌شود. بعد از میان بردن آن به ششکل اتفاقی با دختری جوان به نام کلر ردفیلد آشنا می‌شود. کلر، خواهر کریس ردفیلد، و یک دانشجوی ۱۹ ساله‌است که برای دیدن برادرش به شهر راکون آمده‌است. هر دو با اتومبیل پلیس در حال فرار از منطقه هستند که ناگهان یک زامبی که در عقب خودرو بیهوش بوده سر بر میاورد و با آنها درگیر می‌شود لیان ترمز شدیدی می‌کند و زامبی به بیرون پرتاب می‌شود اما یک کامیون با سرعت در تعقیب آنهاست و سعی در از بین بردن آنها دارد لحظه کوتاهی قبل از این که کامیون به اتوموبیل برخورد کند لئون و کلر به بیرون می‌پرند و از اینجا دو کاراکتر بازی از هم جدا می‌شوند و قرار ملاقات خود را در ساختمان اداره پلیس راکون سیتی می‌گزارند. لیان و کلر به گونه‌ای متفاوت خود را به اداره پلیس شهر راکونR.P.D رساندند.
کلر ردفیلد
کلر پس از ورود به ساختمان پلیس، همانی را می‌بیند که انتظارش را داشت، ساختمان پلیس نیز در تسخیر زامبی‌ها است و پلیس‌ها و افسرها، خود به خون آشام تبدیل شده بودند. کلر در جستجوی برادرش بود که در این زمان او با یک افسر پلیس به نام ماروین براناف ملاقات می‌کند، ماروین از چگونگی شیوع ویروس در اداره پلیس با کلر صحبت می‌کند، و به کلر می‌گوید که کریس در این باره به آنها هشدار داده بود. کلر خود را به دفتر گروه S.T.A.R.S رسانده و بر روی میز کار برادرش یک دفترچه از او را پیدا می‌کند، که در اینجا متوجه می‌شود که برادرش از شهر خارج شده‌است. کلر در ادامه با شری برکین، دختر ویلیام برکین رو به رو می‌شود. شری که یک دختر بچهٔ کوچک است در آغاز از کلر ترسیده و از او فرار می‌کند. با پیشبرد بازی شری با کلر همرا می‌شود و برای خروج از شهر با هم، تلاش می‌کنند. کلر و شری خود را به آزمایشگاه فوق محرمانه آمبرلا در شهر راکون که در اعماق زمین بود رساندند و با دنیایی جدید در زیر خاک آشنا شدند. کلر در ادامه با ویلیام برکین که پس از تزریق ویروس G (که خودش آن را کشف کرده بود) به خودش، به یک هیولا تبدیل شده بود رو به رو شد و با او مبارزه کرد و او را برای بار نخست شکست داد، اما این پایان ماجرا نبود و کلر چندین بار دیگر نیز با او مبارزه کرد. هر بار ویلیام یک مرحله تکامل یافته تر و خطرناک تر از گذشته می‌شد. در نهایت کلر موفق شد تا این هیولا را که دیگر بسیار بزرگ و ترسناک شده بود را نابود کند.در پایان، کلر، شری و لیان که پیش از او در قطار بودند، از شهر خارج شدند.
لیان اس کندی
لیان از یک ورودی دیگر خود را به ادارهٔ پلیسی می‌رساند که قرار بود از آن پس در آنجا خدمت کند. ولی او در آغاز ورود خود به اداره پلیس با زامبی‌ها روبه رو شد، همکارانش به خون آشام تبدیل شده بودند. با پیشبرد بازی، لیان برای نخستین بار با ایدا وانگ رو به رو می‌شود. ایدا از طرف یک سازمان نا مشخص، ماًمور شده بود تا به هر شکل ممکن ویروس G را پیش از نابودی شهر به دست بیاورد. ایدا به لیان به گونه‌ای دیگر وانمود کرد که برای پیدا کردن دوستش، ((جان)) وارد اداره پلیس شده و از لیان درخواست کمک کرد. لیان از همهٔ رویدادهایی که در شهر رخ داده بود و از جریان ویروس‌ها بی اطلاع بود. او فقط یک پلیس تازه کار بود. آن دو در تلاش برآمدند تا از شهر خارج شوند. با پیشبرد بازی ویروس G به دست لیان می‌افتد و ایدا آن را از لیان طلب می‌کند. در این زمان آنت برکین (همسر ویلیام و مادر شری برکین، که پژوهشگر آمبرلا نیز بود) به طرف آن دو تیر اندازی می‌کند و بعد خودش می‌میرد، ایدا پس از تیر اندازی در حال سقوط بود که توسط لیان از سقوط نجات یافت، اما با اصرار ایدا، دست لیان را رها و سقوط کرد. لیان نیز ویروس را به پایین پرتاب کرد. در ادامه لیان پیش از راه اندازی قطار با آخرین هیولا رو به رو می‌شود. پس از چند لحظه از گذشتن نبرد، زنی نامشخص یک پرتابگر راکت دستی برای لیان می‌اندازد و لیان به کمک آن، هیولا را نابود می‌کند. آن زن ایدا بود و لیان متوجه شد که ایدا زنده‌است و ویروس G را نیز به دست آورده‌است. لیان با راه اندازی قطار با کلر و شری از شهر خارج می‌شوند.
